AC Logo Groot

Social media buttons

Frequency Rhythmic Electrical Modulation System (FREMS) en pijnlijke neuropathie bij Diabetes Mellitus

Wat is de basis voor een nieuwe therapie in een moeilijk te behandelen patiëntengroep?

Dr. B.P.M. Imholz, internist.

Achtergrond:
Effecten van electrische stimulatie zoals TENS (Transcutane Elektrische Zenuw Stimulatie ) worden toegeschreven aan feitelijke beinvloeding van de zenuwbanen zelf. De elektrische impulsen verhinderen dat pijnsignalen de hersenen bereiken, waardoor het gevoel van pijn wordt verlicht. Neurostimulatie geneest een aandoening niet, echter het vermindert de symptomen, en soms doven de symptomen geheel uit. TENS wordt ook genoemd als mogelijk alternatief in de richtlijn van behandeling Diabetische Neuropathie in de USA. (http://diabetes.niddk.nih.gov/dm/pubs/neuropathies/#treatment).

FREMS verschilt van TENS en het onderscheid is bewust aangebracht en gebaseerd op bevindingen uit fundamenteel experimenteel onderzoek.
In 2001 werd aangetoond dat (locale) electrische activatie van endotheel bij hamsters met een negatieve puls leidde tot een langdurige vasodilatatie van de gehele arterie (1). Daarnaast zijn er klassieke observaties van pre-angionetische responses van VEGF receptoren na electrische stimulatie (2). Hiermee lijkt electrische stimulatie een primair vasculaire respons op te wekken hetgeen de toepassing van FREMS bij primair vasculaire problemen zoals wondbehandeling begrijpelijk maakt.
Atlantis kiest voor de nog relatief onbekende toepassing van FREMS zijnde Diabetische Neuropathie vanwege het feit dat hiervoor in de klinische praktijk nauwelijks behandelopties zijn.

Ook al heeft FREMS dus een overlap met de klassieke TENS en zijn TENS-achtige effecten aangetoond (3), het gaat met name om duidelijk secundair –aanvullend- effecten van de FREMS behandeling.

Daarenboven daar waar de TENS een chronische behandeling is, kenmerkt FREMS zich door het  intermiterend zijn van de behandeling. Voor Diabetische Neuropathie zijn er 10 sessies in 2 weken waarna er ook een voortdurend effect is waargenomen (Bosi et al, zie later).
FREMS  kenmerkt zich door sequenties van electrische impulses van korte duur (spikes) met een minimale stroomsterkte (amperes) die varieren in frequentie en duur volgens vastgelegde protocollen.
Kenmerkend is de negatieve spike die in staat is om vrije kleine zenuweinden te stimuleren (zogenaamde beta en delta uiteinden gelegen in- en onderhuids).

Pathofysiologische basis:

Electrische stimulatie is een soort universele manier van beïnvloeding van biologische functies. Indien een adequate electrische stimulatie wordt toegediend kan door de huid ten gevolge van deze stimulatie (met nauwkeurige bepaalde ritmes en sequenties die variëren in tijd en frequentie) een interactie aan worden gegaan met cutane receptoren zoals aanraking, temperatuur etc.
Daarnaast vindt interactie plaats met de niet gemyeliniseerde vrije cutane zenuweinden die betrokken zijn bij o.a. temperatuur diffuus pijn, ontsteking en metabole mediatoren. FREMS heeft ook aangetoonde interactie met gladde spiercellen van vasculair myoepitheel en dieper gelegen dwarsgestreept spiervezels. FREMS heeft haar effect door een directe en indirecte beïnvloeding van (autonome) biologische controle systemen.

Bewijsvoering (publicaties):

  1. Beïnvloeding van biologische processen:
    Tijdens de FREMS behandeling is verandering van de microcirculatie aangetoond. Met Laser Doppler Flowmetingen is een toegenomen vasomotor activiteit waargenomen, zelfs bij aangetoonde autonome dysfunctie in type 2 DM (3).
    Door adrenerge en niet-adrenerge vasomotor stimulatie neemt de O2 spanning in weefsels toe alsook de CO2 reductie passend bij verbeterde microcirculatie.
    Klassieke observaties van pre-angionetische responses door electrische stimulatie middels stimulatie van VEGF receptoren (2) werden door Bevilacua et al bevestigd na FREMS stimulatie in diabetische polyneuropathie (4). Tijdens FREMS is een snelle toename van diverse plasma groei factoren waargenomen in bloed monsters genomen elders dan de stimulatie site. Spiegels Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) en basic-Fibroblast Growth Factor (b-FGF) stijgen duidelijk al tijdens FREMS. In dezelfde studie werd aangetoond dat een stimulatie met TENS geen verandering gaf van deze groeifactoren (4).
    Ook is een anti-imflammatoire respons door FREMS waargenomen; afname van TNF-a en IL-2 spiegels waren zichtbaar tot 1 maand na starten van de FREMS behandeling (FREMS applicatie folder, figuur hieronder bijgevoegd).
  2. Weefsel herstel:
    Juist de bovengenoemde groeifactoren, die ook angiogenese stimuleren dragen bij aan toegenomen weefsel herstel. Verbeterde vascularisatie vermindert ischemie. Ook door beinvloeding van spiertonus ten gevolge van de modulerende functies op efferente motorzenuw activiteit neemt weefselherstel toe.
  3. Pijn beïnvloeding:
    Beinvloeding door alle bovengenoemde fenomenen en daarbij (zoals alle electrische stimulatie, vergelijk TENS) door een inductie van functioneel refractaire periode van de neuronen van de spinale ganglia geeft een duaal effect en derhalve het grotere effect van FREMS bij onder andere Diabetische Neuropathie.

Specifieke toepassing bij Diabetes:
In een relatief kleine groep van 31 patienten met ernstige Diabetische Neuropathie (DN) werd in Diabetologia 2005 de eerste ervaringen van de FREMS bij DN beschreven (5). In een gerandomiseerde, double-blind, cross-over opzet werd duideljk dat alleen na de effectieve FREMS behandeling een verandering in de Visual Analogue Scale (VAS) pijnscore zichtbaar werd.
Aangezien alle patienten door de cross-over opzet altijd een effectieve FREMS behandeling kregen kon ook het effect na 4 maanden follow-up worden geëvalueerd. Duidelijk was dat het directe pijnverlagende effect na FREMS ook nog tot 4 maanden na aanvang van de studie voortduurde. Ook werd na 4 maanden een significante verandering gezien in Quality of Life (Q.O.L) parameters zoals Physical Functioning en General Mental Health (Table 3; p  820, artikel).

Indirekte bewijsvoering:
In de afgelopen jaren is FREMS toegepast ook bij andere vormen van neuropathie. Een bekende complicatie bij chemotherapie is een in de klinische praktijk veel voorkomende perifere neuropathie. Opvallend genoeg levert FREMS in deze setting geen verbetering op van de klachten. Juist deze bevinding benadrukt de totaal andere werkwijze van FREMS ten opzichte van andere electrische stimulaties zoals TENS. De diabetische nueropathie ontstaat als gevolg van microangiopathie en is derhalve door FREMS op basis van het bovenstaande beinvloedbaar daar waar de toxische effecten van onder andere cisplatinum de zenuw direct beschadigen.

Referenties:
1) Emerson GG and Segal SS. Electrical activation of endothelium evokes vasodilatation and hyperpolarization along hamster feed arteries. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol 2001:280:H160-H167.
2) Min Zhao, Huai Bai, Entong Wang, John V. Forrester and Colin D. McCaig. Electrical stimulation directly induces pre-angiogenic responses in vascular endothelial cells by signaling through VEGF receptors.J of Cell Science 2004;117:397-405.
3) Bocchi L, Evangelisti A, Barella M, Scatizzi L, Bevilacua M.Recovery of 0,1 Hz microvascular skin flow in dysautonomic diabetic (type 2) neuropathy by using Frequency Rhytmic Electrical Modulation System (FREMS). Med Eng Phys (2010), doi:10.1016/j.medengphy.2010.02.004.
4) Bevilacqua, M. Dominguez LJ, Barella M and Barbagallo M. Induction of vascular endothelial growth factor release by transcutaneous frequency modulated neural stimulation in diabetic polyneuropathy. J. Endocrinol. Invest. 2007;30:944-947.
5) Bosi E, Conti M, Vermigli C et al. Effectiveness of frecuency-modulated electromagnetic neural stimulation in the treatment of painful diabetic neuropathy. Diabetologia 2005;48:817-823.